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近來, 對于許多定量給藥的藥物來說，將藥效好但溶解性差的藥物制成可控釋放藥物及提高藥物的生物藥效率變得極其重要。本文著重介紹使用噴霧干燥技術(shù)來生產(chǎn)可控釋放及/或高藥物生物藥效率的產(chǎn)品，主要產(chǎn)品包括納米顆粒、微包埋、固體無定形分散和干乳液。
Henrik Schwartzbach蔡一峰翻譯本文作者Henrik Schwartzbach供職于丹麥尼魯公司（Niro A/S）；蔡一峰先生供職于基伊埃技術(shù)設(shè)備上海有限公司尼魯事業(yè)部。
由于具有非常大的產(chǎn)品顆粒比表面積和極高的熱交換系數(shù), 所以噴霧干燥是一種非常快速的干燥方式。巨大的產(chǎn)品顆粒比表面積同時也使得干燥可以在適中至較低的溫度環(huán)境中進(jìn)行。快速干燥及適中的溫度使得噴霧干燥可用于熱敏性物料。快速干燥及伴隨著的物料的快速穩(wěn)定性使得噴霧干燥非常適合包埋和生產(chǎn)干乳液或無定形物料。顆粒工程的可能性也包括粉末性能特性, 如顆粒的空氣動力學(xué)尺寸、顆粒的幾何尺寸、顆粒尺寸分布和粉末流動特性。
納米顆粒的噴霧干燥包括干燥懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w(如水)中的納米顆粒。經(jīng)過噴霧干燥，原始顆粒可以得到保護(hù)并且同時得到新的比較理想的粉末性能。即粉末具有良好的流動性能并且降低產(chǎn)生粉塵的趨勢或具有良好粉末流動性能及較小的空氣動力學(xué)顆粒尺寸。
微包埋可以通過使用噴霧干燥和噴霧凝結(jié)工藝來實(shí)現(xiàn)。用于噴霧干燥微包埋的物料是一種藥物以懸浮或溶解的形態(tài)存在于包材中的液體。合適的溶劑可以是水、酒精、丙酮等。另外一種可替代的方式是噴霧凝結(jié),此時包材溶液被更換為包材的融化液。通過噴霧干燥或噴霧凝結(jié),顆粒尺寸可以被非常容易地更改到適合調(diào)試的可控釋放的形態(tài)并得到其他理想的粉末性能。
干乳液是微包埋技術(shù)的一種變化。在干乳液中,需要包埋的是微液滴,即含油溶性藥物的油溶液。 需要通過噴霧干燥來生產(chǎn)干乳液的物料是一種包含了已溶解了的固體載體的乳液。噴霧干燥后的干乳液可以通過重新組合來保持原始液滴尺寸以提高藥物的生物藥效率, 同時得到其他理想的粉末特性。
固體無定型分散劑/溶液可通過使用噴霧干燥來實(shí)現(xiàn)。用于生產(chǎn)固體無定型分散劑的物料由藥物和含穩(wěn)定材料的合適的溶劑所組成。合適的溶劑包括酒精、丙酮、二氯甲烷等。噴霧干燥的固體無定型分散劑可以提高藥物的生物藥效率和增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性, 同時得到其他理想的粉末特性,如粉末的流動性能和直接壓片性能。
干燥當(dāng)藥物表現(xiàn)為熱塑性，并對溶劑具有高親和性時都將導(dǎo)致產(chǎn)品難以被干燥。對于溶劑親和性高的藥物來說,對于某個確定的產(chǎn)品中殘余溶劑含量水平,會要求更高的干燥溫度或更低的排氣中的溶劑蒸汽含量, 特別對于那些同時具有熱塑性的產(chǎn)品來說是一個相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。對于那些表現(xiàn)為熱塑性并且具有較低轉(zhuǎn)換溫度的藥物來說,干燥的有效溫度范圍是相當(dāng)有限的。兩個矛盾的因素決定了有限溫度范圍: 產(chǎn)品溫度必須足夠低,以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性和不發(fā)生粘結(jié)；同時，干燥溫度必須足夠高，以便在物料液滴/顆粒碰撞干燥塔壁以前的有效時間內(nèi)干燥物料。更糟的是物料中的溶劑表現(xiàn)為象一種增塑劑,降低了產(chǎn)品的允許溫度。錯誤的干燥條件會由于塔壁積料而導(dǎo)致非常低的獲得率,過低和過高的干燥溫度都會導(dǎo)致這種結(jié)果。
對于噴霧干燥來說，區(qū)分干燥器進(jìn)口溫度、產(chǎn)品溫度、干燥溫度和干燥器出口溫度是相當(dāng)重要的。在一個設(shè)計良好的同流式噴霧干燥器中,干燥溫度和干燥器出口溫度是相同的。由于產(chǎn)品中溶劑的蒸發(fā),產(chǎn)品溫度會低于干燥器出口溫度,通常為5～20℃。
顆粒的干燥首先是由噴霧干燥器的出口溫度和噴霧干燥器排氣中的溶劑蒸汽含量來決定。較高的噴霧干燥器出口溫度或較低的噴霧干燥器排氣的溶劑蒸汽含量都將影響產(chǎn)品的干燥。對于一個固定的噴霧干燥器的出口溫度和干燥氣體流量來說,降低干燥器進(jìn)口溫度將導(dǎo)致進(jìn)料量的下降,蒸發(fā)量的下降,噴霧干燥器排氣的溶劑蒸汽含量的下降。所以，必須非常仔細(xì)地來平衡噴霧干燥的參數(shù), 通常可以從一個機(jī)會窗中找到答案。
噴霧干燥機(jī)會窗可能會允許干燥在一個高獲得率的狀態(tài)下進(jìn)行,但可能會同時導(dǎo)致最終產(chǎn)品無法滿足殘留溶劑含量水平的要求。對于許多產(chǎn)品來說,有效干燥時間更加重要。當(dāng)產(chǎn)品中殘留的溶劑擴(kuò)散受到約束時,單級干燥器不能進(jìn)行有效的干燥,在許多時候必須增加額外的干燥段。
有些藥物所表現(xiàn)出的熱塑性將導(dǎo)致其不適合在傳統(tǒng)的噴霧干燥器中進(jìn)行干燥。這樣，低壓噴霧干燥可以是一種選擇。噴霧干燥器工作在0.5～0.7bar時,允許明顯降低干燥溫度。
干燥器形式近來，尼魯公司推出了一系列干燥器可以用來完成上述任務(wù)。PHARMASD? (PSD)(圖1,2)及其他必須的部件組合在一起可以在藥廠進(jìn)行符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)。
PSD的原理是設(shè)計一系列具有相似性能而不同產(chǎn)量的設(shè)備, 批次可從幾克到幾噸的粉末。性能一致的PSD設(shè)備使得從早期開發(fā)到最終規(guī)模化生產(chǎn)的比例放大過程可以得到順利實(shí)現(xiàn)。PSD 設(shè)備是由許多模塊組合在一起,用于滿足特定的要求,而與操作溫度、操作壓力、溶劑、產(chǎn)量或其他因素?zé)o關(guān)。因此，相同產(chǎn)量的干燥器在設(shè)計、配置和物理尺寸上可能是完全不同的。PSD 干燥器是設(shè)計用于使用熱空氣或當(dāng)干燥非水基物料時用氮?dú)庾鳛楦稍餁怏w(消除燃燒的危險性)的。它們可以用于干燥品種廣泛的基于丙酮、二氯甲烷、酒精和其他有機(jī)溶劑。當(dāng)采用有機(jī)溶劑和氮?dú)鈺r,干燥器通常是工作在一個閉式循環(huán)系統(tǒng)中，來盡量減少氮?dú)獾膿p耗和避免有機(jī)溶劑的揮發(fā)泄漏 (圖3)。
總結(jié)通過謹(jǐn)慎地選擇操作參數(shù), 表現(xiàn)為熱塑性和溶劑親和性的藥物是可以用噴霧干燥來生產(chǎn)的。 對于包埋、干乳液或具可控緩釋性能的無定型物料和/或提高生物藥效率的藥物的生產(chǎn)來說,噴霧干燥具有無可比擬的優(yōu)勢。在很多的工業(yè)應(yīng)用中，廣泛使用了流化床技術(shù)，如干燥、涂覆、團(tuán)聚、燃燒等。流化的一般原理是流態(tài)的形成。因此，固體顆粒床層被氣流（流化氣體）滲透。當(dāng)氣流在顆粒上的阻力與顆粒上的重力平衡時，就實(shí)現(xiàn)了流化。在這種狀態(tài)下，顆粒和氣體的混合物表現(xiàn)出流體性質(zhì)。
振動流化床干燥機(jī)廣泛應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域。與 傳導(dǎo)干燥法通過金屬等蜀面間接傳遞干燥所需要的熱量。干燥速率比直接干燥法低。恒速干燥期間產(chǎn)品溫度與加熱源的溫度沒有關(guān)系，大體與裝置內(nèi)氣體壓力的飽和溫度相同。為了提高干燥速率和防止干燥不均，通常用機(jī)械攪拌或使容器本身旋轉(zhuǎn)，以增加或不斷更新物料的傳熱面，因此有必要深入研究傳熱機(jī)構(gòu)的附著問題 我國原料藥和藥用中間體(以下統(tǒng)稱原料藥)以其低廉的價格在國際市場占有重要地位，我國加入WTO既給制藥行業(yè)帶來了機(jī)遇，同時也給制藥行業(yè)帶來了新的挑戰(zhàn)。出于各種不同的目的，近兩年來各原料藥進(jìn)口國對我國制藥企業(yè)的生產(chǎn)過程和社會責(zé)任提出了木薯干燥機(jī)更高的要求，因此各種認(rèn)證迅速在制藥行業(yè)展開，的實(shí)驗(yàn)室離心噴霧干燥機(jī)顆粒與熱氣體之間的傳熱和傳質(zhì)基本結(jié)束，在傳熱和傳質(zhì)結(jié)束時即不再計算，所以沒有繼續(xù)顯示干顆粒的運(yùn)動軌跡。但實(shí)際實(shí)驗(yàn)按該組參數(shù)操作離心噴霧干燥機(jī)時，塔內(nèi)的顆粒相互黏結(jié)，沒能形成單個的干燥顆粒，下墜粘在實(shí)驗(yàn)室小型離心噴霧干燥機(jī)下部斗狀出料口附近內(nèi)壁。 振動流化床(VFB)是流化床的另一種類型，其中機(jī)械振動，提高了流化過程的性能。自振動流化床干燥機(jī)初次被發(fā)現(xiàn)以來，它的振動特性在處理細(xì)顆粒方面被證明是更有效的，而用常規(guī)流化床很難實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。盡管有許多出版物及其在工業(yè)應(yīng)用中的普及，但有關(guān)振動動力學(xué)和特性的知識卻非常有限。需要進(jìn)一步的研究和開發(fā)以進(jìn) |
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